Klassieke GLP‑1‑RA’s: mono‑agonisten op GLP‑1

De eerste generatie omvat exenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide en semaglutide. Deze middelen zijn gemodificeerde peptiden met verlengde halfwaardetijd, waardoor eenmaal daagse of wekelijkse toediening mogelijk is.

Mechanistisch zorgen ze voor glucose‑afhankelijke stimulatie van insulinesecretie, suppressie van glucagon, vertraging van maaglediging en centrale remming van eetlust. In uitkomststudies is niet alleen HbA1c‑daling aangetoond, maar ook gewichtsreductie en, voor verschillende middelen, cardiovasculaire risicoreductie bij hoogrisicopatiënten.

Liraglutide en semaglutide zijn daarnaast onderzocht in obesitascohorten zonder diabetes. Liraglutide (3,0 mg) laat gemiddeld 5–8% gewichtsverlies zien, semaglutide 2,4 mg (Wegovy) circa 15–20%, afhankelijk van populatie en leefstijlinterventie. Gastro‑intestinale bijwerkingen blijven de belangrijkste limiterende factor, maar zijn doorgaans dose‑afhankelijk en reversibel.

Duale agonisten: GLP‑1 + GIP (tirzepatide)

Tirzepatide vertegenwoordigt de tweede generatie incretine‑therapie: een duale agonist met activiteit op zowel GLP‑1‑ als GIP‑receptoren. GIP fungeert, net als GLP‑1, als incretine, maar speelt daarnaast een rol in vetmetabolisme en adipocytfunctie.

In de SURPASS‑ en SURMOUNT‑programma’s toonde tirzepatide superieure HbA1c‑reductie en gewichtsverlies ten opzichte van insuline en semaglutide. Gewichtsreducties boven 20% zijn in diverse obesitasstudies gerapporteerd, met een dose‑afhankelijk patroon. Het bijwerkingenprofiel is vergelijkbaar met GLP‑1‑RA’s, met overwegend gastro‑intestinale klachten en een vergelijkbare veiligheidsmonitoring (o.a. pancreatitis, galwegproblematiek, risico op gastroparese).

De combinatie van GLP‑1‑ en GIP‑agonisme lijkt synergetisch te werken via zowel perifere als centrale mechanismen, waarbij eetlustremming, verbeterde glucoseregulatie en impact op vetmassa parallel verlopen.

Triple‑agonist Retatrutide: GLP‑1, GIP en glucagon

Retatrutide is een experimentele triple receptor agonist met activiteit op GLP‑1‑, GIP‑ en glucagonreceptoren. De toevoeging van glucagonagonisme is bedoeld om energieverbruik en lipolyse te stimuleren, terwijl GLP‑1 en GIP zorgen voor eetlustremming en glykemische controle.

Fase II‑studies bij mensen met obesitas (met en zonder T2DM) laten gewichtsreducties tot circa 24–30% zien bij hogere doseringen, waarmee Retatrutide de resultaten van zowel semaglutide als tirzepatide lijkt te overtreffen. Naast gewichtsverlies zijn verbeteringen in HbA1c, levervet en andere cardiometabole markers gerapporteerd.

De balans tussen de anabole (GLP‑1/GIP) en katabole (glucagon) component is cruciaal; overdreven glucagonagonisme zou immers hyperglykemie kunnen induceren. De huidige formulering van Retatrutide lijkt deze balans zodanig te optimaliseren dat netto gewichtsverlies en metabole verbetering worden bereikt, zonder excessieve stijging van nuchtere glucosewaarden.

Op dit moment (2026) bevindt Retatrutide zich nog in de onderzoeksfase en is er geen markttoelating in Europa. Lange‑termijngegevens over cardiovasculaire uitkomsten, pancreatitis, galwegpathologie en mogelijke effecten op botmetabolisme en magendarmmotiliteit ontbreken nog.

Zie ook Medscape over deze laatste toevoeging.

Positionering en perspectief

De opeenvolgende generaties incretine‑gebaseerde therapie verschuiven de discussie over obesitas en T2DM van een primair leefstijlprobleem naar een chronische, hormonale en metabole aandoening met krachtige farmacologische aangrijpingspunten. In de klinische praktijk zal de positionering afhangen van:

• Gewenste mate van gewichtsverlies en HbA1c‑daling

• Comorbiditeit (CV‑risico, NAFLD/NASH, OSAS)

• Bijwerkingenprofiel en patiëntvoorkeur

• Beschikbaarheid en vergoeding in het nationale zorgsysteem

Parallel hieraan blijft intensieve leefstijlbegeleiding onmisbaar, zowel om het farmacologisch bereikte effect te optimaliseren als om gewichtsstabilisatie op de lange termijn te ondersteunen. Toekomstig onderzoek naar combinaties van farmacotherapie, leefstijlinterventies en eventueel bariatrische chirurgie zal bepalend zijn voor de uiteindelijke plaatsbepaling van middelen als Retatrutide in de behandelalgoritmen.